吴堡，一说是境内寇家塬村北有汉之前“吴王墓”而得名；一说是此地曾安置被俘吴人（战国时吴国人），又是战略要地，故称。惜均无考。
旧石器时代中期，境内就有人类活动，新石器时代属仰韶文化、龙山文化区域。夏、商、周为非华族活动之地。秦汉时期，是肤施县组成部分。曹魏两晋被匈奴占据。公元431年北魏灭大夏国，设县，名曰“政和县”，取“政通人和”之意。西魏废帝元年（552）改称延陵，因延陵村得名。隋开皇十七年（597）改称延福。政和、延陵、延福治所均在今寇家塬乡杨家塬村。宋至道三年（997）延福县属定难军绥州。景祐五年（1038）西夏建立，吴堡寨归属。治平四年（1067）克夏，收复吴堡寨，归神木营。元丰六年（1083）划归河东路石州定胡县。金正大三年（1226）设吴堡县，治所即原寨地。至元元年（1264）撤县制，至元二年复设。至元二十八年（1291）升为吴州。贞元年（1295）撤州复县，仍名吴堡。
明洪武十年（1377）五月撤县制，辖地划归绥德州。洪武十三年（1380）复设吴堡县，隶属葭州。
清初，属延安府直管。雍正三年（1725）复属葭州。乾隆元年（1736）改属绥德州。辛亥革命后，属榆林道。
1926年始建中国共产党地下组织。1928年建立中共吴堡县委。1933年开始组织红军游击武装，随后建立苏维埃政权。1936年国民党“围剿”吴堡苏区后，隶属于陕西省第二行政督察区。1940年2月28日推翻民国县政府，在任家沟村建立工农民主政权。1945年县人民政府搬迁到宋家川，隶属陕甘宁边区绥德分区。
1950年归绥德专区管辖。1956年9月归榆林专区。1958年11月撤县制，辖地并归绥德县，设吴堡指挥部。翌年，指挥部更名中心乡。1961年复设县。1968年隶属榆林地区革命委员会。1979年隶属榆林地区行政公署。2000年7月1日至2010年隶属榆林市人民政府。